Le jeu introduit un nouveau protagoniste, Marcus Holloway, qui est un jeune et brillant hacker venu d'Oakland. Pendant son enfance, il a été accusé à tort, par la nouvelle version améliorée du système ctOS, le ctOS 2.0, d'un crime qu'il n'a pas commis. Le logiciel a fait le lien entre ses informations personnelles et le crime grâce à une mystérieuse fonction. Réalisant que le système porte préjudice aux citoyens innocents de San Francisco, il décide de travailler avec le groupe d'hacktivistes DedSec pour prendre le contrôle sur le système ctOS et arrêter son créateur, Blume.