L'action se passe en 2007, le monde est au bord de la guerre, les Chinois et les Nord-Coréens s'unissent contre le Japon en formant un blocus maritime. Le joueur incarne Sam Fisher, la meilleure arme de la NSA, pour tout d'abord secourir un informaticien de renom, Bruce Morgenholt, enlevé au Pérou par des séparatistes péruviens. Leur chef s'appelle Hugo Lacerda. L'agent Sam Fisher doit retrouver Morgenholt pour récupérer les informations qu'il aurait pu dévoiler à ces rebelles et éliminer ce Lacerda avant qu'il ne soit trop tard… Mais ce n'est pas aussi simple, et des évènements bien plus graves se profilent. La Corée du Nord et la Chine organisent des blocus contre les cargos et les navires civils Japonais, en réponse à la création de l'Intelligence Self Defence Forces (I-SDF) Japonaise. Les Américains, venant en aide à leurs alliés japonais, envoient leur destroyer le plus sophistiqué et le plus performant au monde : l'USS Clarence E. Walsh, conçu pour la guerre de l'information.