Les États-Unis ont des troupes stationnées dans 153 pays. Plusieurs pays ne peuvent plus supporter cette présence et organisent la « Blacklist » : une série d'attaques croissantes contre les intérêts américains en commençant avec la destruction de la Base militaire de Guam. Manque de chance pour eux, Sam Fisher est sur le point de quitter la base lorsque l'attaque a lieu. Lui et Victor Coste parviennent à stopper l'assaut, mais Victor est gravement blessé. Sam Fisher est nommé par la Présidente des États-Unis Caldwell à la tête d'Échelon 4, successeur d'Échelon 3 dont le QG est situé à bord d'un avion de transport modifié (nom de code : Paladin 9) avec pour objectif de mettre un terme à la « Blacklist » par tous les moyens nécessaires.