Le jeu prend place après les évènements de Ghost Recon 2, en 2013. Le joueur endosse le rôle du Capitaine Scott Mitchell, à la tête des "Ghosts", et doit prendre part à une bataille contre les rebelles mexicains en plein cœur de Mexico. L'intégralité du jeu se déroule en l'espace de deux jours, générant ainsi une tension scénaristique un peu à la manière de la série 24 heures chrono. L'histoire débute alors qu'un avion-espion américain transportant le Guardrail IX, un système capable de mettre hors service les communications radios, est abattu au-dessus du Nicaragua. Le renseignement américain découvre que le Guardrail IX est sur le point d'être acheté par une faction rebelle à Mexico; les Ghosts sont donc envoyés pour le récupérer.