En l'an 2000, deux ans après les événements de The House of the Dead, l'agence internationale secrète, l'AMS, a lancé une recherche au sujet de la cause de l'incident du manoir du docteur Curien, afin d'empêcher dans le futur une catastrophe semblable. Cependant, des évènements étranges ont eu lieu dans la ville de Venise, en Italie, où un agent du gouvernement, « G », est porté disparu. Les agents James Taylor et Gary Stewart sont envoyés sur place.