Il y a quinze ans, la ville de Raccoon City a été détruite par un missile nucléaire, tiré par l'armée américaine sur ordre du président des États-Unis, afin d'enrayer la propagation du Virus T. L'implication et la part de responsabilité du gouvernement Américain dans cette affaire n'ont jamais été révélées aux citoyens, mais Adam Benford, l'actuel président, compte dévoiler toute la vérité entourant cette affaire. Alors qu'il est en visite officielle à Tall Oaks, une attaque bioterroriste le visant a lieu. Comme de nombreuses autres victimes, le président est infecté et se transforme en zombie, il se retrouve alors confronté à sa propre équipe de protection : Leon S. Kennedy et sa partenaire Helena Harper. Ces derniers, poursuivis pour l'assassinat du président, simulent leur propre mort et partent alors en croisade contre les auteurs de cette attaque.