Une série de disparitions étranges ont eu lieu aux abords de Raccoon City, une ville du Midwest américain. La police de Raccoon City a alors fait appel à son unité spéciale, le S.T.A.R.S., pour enquêter. Au prix de lourdes pertes dans ses rangs, le S.T.A.R.S. est parvenu à déterminer que ces incidents avaient pour origine la fuite d'une arme biologique appelée "Virus-T" développée en secret par la société pharmaceutique Umbrella.Jill Valentine ainsi que d'autres survivants du S.T.A.R.S. essaient de faire éclater la vérité, mais le département de police étant également sous l'emprise d'Umbrella, leurs rapports sont rejetés. Cependant, la ville est à son tour touchée par d'inquiétants meurtres cannibales, et des chiens monstrueux commencent à envahir les rues. Devant cette épidémie qui se propage aux quatre coins de la ville, Jill est résolue à tout faire pour survivre. Elle ne sait pas encore qu'un poursuivant à la force monumentale a été envoyé pour l'éliminer.