Après les incident du manoir des montagnes Arklay de Raccoon City, ce qu'il restait de la team Alpha des S.T.A.R.S. est retournée en ville afin d'informer le chef Irons de la situation. Ils ne furent pas pris au sérieux et pourtant la situation s'est aggravée et maintenant toute la ville est contaminée.Leon Scott Kennedy & Claire Redfield arrivent à Raccoon City, le premier pour prendre ses fonctions de policier (quel beau premier jour) et l'autre pour retrouver son frère Chris (que vous incarniez dans le premier opus). Ils devront coopérer afin de trouver les derniers survivants et fuir l'horreur.