Le jeu prend place en été 2049, dans le quartier de Shinjuku dont la population semble s’éteindre petit à petit a cause d’une maladie mortelle apparue mystérieusement. Nier, un père soucieux de protéger sa fille Yonah, atteinte de la nécrose runique, va devoir se battre contre des créatures hostiles. Après un long combat et l’obtention de nouveaux pouvoirs acquis suite à un pacte réalisé avec un grimoire mystérieux, Nier va se réveiller 1312 années plus tard dans un monde bien différent de celui qu'il a connu. Devola et Popola, des sœurs jumelles vous guideront dans ce nouvel univers et vous devrez vous préparer à faire des rencontres surprenantes et à découvrir certains secrets qui bouleverseront Nier et ses amis.