L'histoire se déroule quelques années après la chute de la Mother base de Big Boss, Outer Heaven, détruite par Solid Snake.En février 2005, pendant un exercice sur l'île de Shadow Moses près des côtes de l'Alaska, un groupe de soldats génétiquement modifiés, les « soldats génomes », sous le commandement de l'unité Fox Hound se rebellent et prennent le contrôle des installations nucléaires. Le leader de la rébellion, Liquid Snake menace la Maison-Blanche d'un tir nucléaire si les restes de Big Boss, le plus grand soldat du xxe siècle, et un milliard de dollars ne leur sont pas remis.À la demande du secrétaire à la défense, Roy Campbell, un ancien commandant de l'unité Fox Hound revient de sa retraite et demande l'aide de Solid Snake, un soldat d'élite, spécialiste de l'infiltration et ancien membre de Fox Hound, pour sauver les otages et éliminer la menace nucléaire. Solid Snake doit infiltrer le complexe aidé à distance par une équipe de spécialistes composée de Roy Campbell, Mei Ling, Naomi Hunter, Nastasha Romanenko et Master Miller.