Metal Gear Acid 2 reprend le système de jeu instauré par le premier épisode mais en corrige la plupart des défauts. La difficulté a été revue à la baisse, le rythme de jeu accéléré et les graphismes en cel-shading sont plus colorés (alors que MGA1 reprenait les graphisme de MGS2) ce qui aide à la lisibilité de l'ensemble. Le jeu a la particularité d'être livré avec le « Solid Eye », un accessoire qui se pose au-dessus de l'écran de la PSP et permet de jouer en relief. Le joueur incarne une nouvelle fois un certain Snake, qui se révélera ne pas être le Solid Snake des autres épisodes, ainsi qu'un nouveau personnage féminin, Venus, dans une aventure inédite, parallèle à l'histoire principale de la saga.