Après la chute d'Aesir Corporation et la mort de Nicole Horne, Max Payne a été réhabilité dans la société grâce à l'aide d'Alfred Woden, membre haut placé d'une mystérieuse société secrète après un habile coup d'État, le Cercle des initiés. Lavé de toutes les accusations, Max opte pour un boulot d'inspecteur au sein de la police de New York, mais le cœur n'y est plus. Il vit dans un appartement minable dans un taudis délabré, envahi par les rats et les clochards et les prostituées, passant ses journées à errer dans la ville comme un fantôme, ses nuits hantés par ses cauchemars paranoïaques et schizophrènes. Son désir dévorant de vengeance a été remplacé par une solitude pesante, et par des sentiments troublants envers Mona Sax, des sentiments qui le placent dans une position schizophrénique. Sombrant doucement dans la dépression, Max est aux portes de la folie. L'une de ses enquêtes va cependant le conduire à revoir Mona. Le retour de cette femme plongera Max dans une spirale de violence et de destruction.