Le récit est la continuité de Marvel's Spider-Man et de son contenu téléchargeable La ville qui ne dort jamais, où Miles Morales est mordu par une araignée génétiquement améliorée lui permettant d'obtenir des pouvoirs semblables à ceux de Peter Parker. Dans la bande-annonce, Miles possède son costume traditionnel Spider-Man noir et rouge et combat les criminels en tant que Spider-Man expérimenté, mettant en valeur son aiguillon venimeux et ses superpuissances d'invisibilité. Parker dit à Miles qu'il doit être comme son père et marcher sur la voie de devenir un héros pour la ville de New York.