L'histoire se déroule 10 ans après les événements de Lost Planet: Extreme Condition et prend pour décor la même planète fictive : E.D.N. III. Pour de vagues raisons, le climat s'est adouci et la neige a progressivement fondue. Des jungles et des déserts ont fait leur apparition à la surface de la planète. Pour autant, la planète est toujours autant peuplée de monstres hostiles à l'homme, les Akrids. Dans cette ambiance, un force militaire, la NEVEC, est chargée du maintien de l'ordre, notamment faces aux factions rebelles des Pirates des Neiges. La campagne principale nous invite a suivre les aventures de cinq personnages différents, au travers de six chapitres bien distincts.