L'histoire débute le 1er août 2005, deux ans jour pour jour après les évènements tragiques du village d'Hanuda. Située à quelques milles de la côte japonaise, l'île de Yamijima est interdite au public depuis que ses habitants ont mystérieusement disparu une nuit il y a 29 ans. Un jeune reporter, un romancier aveugle, une médium et un fugitif semblent pourtant résolus à rejoindre ce lieu abandonné. Forbidden Siren 2 est un survival horror axé sur l'atmosphère, à la manière des séries Silent Hill et Project Zero. La jouabilité, rigide dans le premier opus, est assouplie. Avant chaque niveau, le joueur reçoit quelques conseils de survie et des conseils sur les mouvements à exécuter. La condition physique est un critère important dans la série, encore accentué dans ce second épisode. La santé des personnages n'est pas indiquée : ils peuvent se rétablir mais plusieurs coups enchainés rapidement à la suite entraînent la mort.