Le monde est presque sous le contrôle total de Mundus, roi des démons, qui le tient par la dette. Dante, fils de Sparda (un démon) et Eva (un ange), est un jeune chasseur de démon arrogant. Ils sont, avec son frère jumeau Vergil, les derniers « nephilims ». Selon la légende, seul un nephilim (hybride né du croisement entre un démon et un ange) serait capable de tuer le roi démon. Traqué par Mundus, Dante, aidé de Kat et Vergil et armé de son épée Rébellion et de ses pistolets Ebony et Ivory, va tenter de sauver le monde. Le trio s'en prend tout d'abord à la succube, démon secrétant une substance distillée dans une boisson, rendant les humains dociles. Puis à Bob Barbas, démon contrôlant les médias en faveur de Mundus. Au cours de ces missions Dante et Kat se rapprochent énormément, tombant peu à peu amoureux. À la suite de ces attaques Mundus capture Kat et exige que Dante se rende, ignorant que Vergil est un nephilim et le frère de Dante.