Ce deuxième titre se déroule après les événements de Devil May Cry et vient enrichir l'arsenal de Dante de nouveaux mouvements, pour un style inégalé. Utilisez la course sur mur afin de prendre de la hauteur avant de faire s'abattre une pluie de balles sur vos ennemis grâce à Rain Storm. Reprenez le rôle de Dante ou incarnez Lucia, une femme fatale à l'agilité et aux réflexes surhumains, qui privilégie les dagues de lancer aux armes à feu. Remplissez votre jauge Devil Trigger pour vous transformer en un redoutable démon à la puissance et à la vitesse décuplées. Sous cette forme, Dante et Lucia peuvent également utiliser leurs amulettes "Devil Heart" afin d'obtenir des pouvoirs spéciaux, dont la possibilité de voler, de se déplacer à très grande vitesse ou même de ralentir le temps.