En 2029, deux ans après l'incident décrit à la fin de Deus Ex : Human Revolution, les humains augmentés sont traités en parias et exclus de la société. Adam Jensen doit faire face aux conséquences de ses choix, qui ont conduit à un rejet des augmentations mécaniques par l'opinion publique. L’oppression des augmentés a créé un climat de peur et d'amertume, produisant une escalade de la violence dans le monde. Au cœur du chaos, des organisations secrètes tirent les ficelles en coulisses, dans le but de manipuler et contrôler l'avenir de l'humanité.