Dead Space 2 met en scène Isaac Clarke, le héros du premier opus, trois ans après qu'il s'est échappé de l'USG Ishimura, un vaisseau spatial abandonné cible d'une invasion de Nécromorphes. Isaac doit cette fois survivre sur la gigantesque station spatiale « La Méduse », également dévastée par les Nécromorphes. Alors que dans Dead Space, le héros découvrait l'ampleur des dégâts, cette fois il est présent dès les origines de l'invasion. Comme dans le premier épisode, il n'y a pas d'affichage tête haute, la barre de vie étant représentée par un tube vert le long de l'épine dorsale. Ce tube se vide lorsqu'on subit des dégâts, et peut être rechargé par des kits de soins. Dans ce nouvel opus, les décors sont plus variés, de nouvelles armes apparaissent, et de nouvelles énigmes et l'angoisse sont au rendez-vous.