Le joueur incarne Edward Pierce, un vétéran de la Première Guerre mondiale devenu détective privé en pleine crise existentielle. Malheureusement, dans le Boston de 1924, il sombre dans l'alcool et prend des somnifères, faute d'avoir une affaire qui lui convienne. La Wentworth Agency, auquel il est rattaché, lui demande de rendre des comptes et le somme d'avoir un cas à élucider sous peine de perdre son accréditation de détective. Cependant, il y a une lueur d'espoir lorsque Stephen Webster, un vieil armateur, lui propose une affaire pour le moins mystérieuse. Le détective est invité à résoudre le problème de la mort de la peintre Sarah Hawkins, la fille de Webster, mystérieusement morte dans un incendie avec toute sa famille. Comme le seul indice est un tableau étrange peint par la mère supposément folle peu de temps avant sa mort, Edward doit se rendre sur l'île de Darkwater dans le Massachusetts pour en savoir davantage. Il découvrira que les ténèbres sont très présents et que Chthulhu, le Grand Ancien, prépare son retour imminent.